Causal inference with observational clinical data: Opportunities and challenges

In Nederland, naarmate de bevolking blijft groeien en verouderen, wordt voorspeld dat er in de nabije toekomst meer patiënten met kanker zullen zijn. Meer mensen zullen met kanker leven en kankerzorg nodig hebben. Het bieden van de juiste behandeling voor de juiste patiënten is cruciaal. Om dergelijke behandelingsbeslissingen te begeleiden, is het essentieel om wetenschappelijk bewijs van behandelingsresultaten voor elke patiënt af te leiden. Observationele gegevens – gegevens die routinematig worden verzameld uit bronnen in plaats van uit gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCTs) – hebben de potentie om bewijs van behandelingsresultaten voor elke patiënt te leveren en uiteindelijk behandelingsbeslissingen in de praktijk te begeleiden. Het afleiden van de behandelingsresultaten uit observationele gegevens vereist echter methodologische voorzichtigheid. Gemotiveerd door de uitdaging, in deze scriptie hebben we ons tot doel gesteld om de geldigheid van de schattingen van behandelingseffecten die zijn afgeleid van een observationele dataset te onderzoeken. Dit was een cruciale stap om het gebruik van observationele gegevens te faciliteren voor causale inferentie en besluitvorming. Om dit doel te bereiken, hebben we een tweestaps raamwerk voorgesteld om verschillende methoden voor de schatting van behandelingseffecten met elkaar te vergelijken, zowel onderling als tegen een gouden standaard die wordt geleverd door een RCT. Met behulp van onze aanpak kunnen de meest geschikte methoden voor een gegeven gegevensset worden geselecteerd. Een R-pakket, RCTrep genaamd, is ontwikkeld om schattingen van behandelingseffecten te valideren en de meest nauwkeurige te selecteren. Het pakket biedt een workflow om de validatie uit te voeren op basis van vier stappen, namelijk set-selectie, schatting, diagnose en validatie. Het pakket maakt validatie van behandelingseffecten op populatie- en subpopulatieniveaus mogelijk. Vervolgens hebben we een methode ontwikkeld om, gegeven schattingen van conditionele gemiddelde behandelingseffecten verkregen uit de geselecteerde methode, nauwkeurige (d.w.z., met een klein verlies) en interpreteerbare (d.w.z., afgeleid kunnen worden met behulp van een eenvoudige set regels) behandelingsregels te genereren. Ten slotte heeft de scriptie, door deze methoden toe te passen op een klinisch gebruiksscenario, bewijs geleverd om de aanbevelingen die worden gedaan in de Nederlandse richtlijn te bekrachtigen. Ook is er een subgroep, gedefinieerd door specifieke kenmerken, geïdentificeerd dat toekomstige studies kan informeren. Deze scriptie heeft de waarde aangetoond van het gebruik van een observationele klinische dataset voor het ondersteunen bij gezondheidsbesluitvorming.

_

In the Netherlands, as the population continues growing and aging, it is predicted there will be more patients with cancer in the near future. More people will live with cancer and will need cancer care. Providing the right treatment for right patients is crucial. To guide such treatment decisions, deriving scientific evidence of treatment effects for each patient is crucial. Observational data – data that are collected routinely from sources rather than randomized controlled trials (RCTs) – have potential to provide evidence of treatment effects for each patient and eventually guide treatment decisions in practice. However, deriving the treatment effects from observational data needs methodological caution. Motivated by this challenge, in this thesis we set out to examine the validity of treatment effect estimates derived from an observational dataset. This was a crucial step to facilitate the use of observational data for causal inference and decision-making. To achieve this goal, we proposed a two-step framework to compare various methods for the treatment effect estimation both amongst each other, and against a gold standard provided by an RCT. The most appropriate method given a dataset at hand can be selected using our framework. The R package, RCTrep, was developed to validate treatment effect estimates and select the most appropriate one. The package provides a workflow to implement validation based on four steps, i.e., set-selection, (causal effect) estimation, diagnosis, and validation. The package allows validation of treatment effects on population and subpopulation levels. Subsequently, we developed a method to, given estimates of conditional average treatment effects obtained from the selected method, make treatment decisions that are both accurate (i.e., have a small loss) and interpretable (i.e., can be derived using a simple set of rules). Finally, by applying these methods to a real clinical use-case, the thesis provided evidence to confirm the recommendations in the Dutch guideline and identified a subgroup of patients in “a region of interest” (i.e., a subgroup with certain characteristics), based on whom future research is warranted. The thesis demonstrated the value of observational data for treatment decisions.